Dereck est né dans un famille de classe moyene à New York. Il a quatre soeurs, son père est mort lorsqu'il était encore un jeune garçon mais lui et ses soeurs ont surmonté ce manque. Ils ont tous intégrés la faculté de médecine et sont devenus médecins.

Le meilleur ami d'enfance de Dereck est Mark Sloan, considéré comme le second fils de la famille Shepherd. Derek a épousé sa petite amie de faculté de médecine, Addison Montgomery, en 1994 et les deux ont commencé leurs résidences, étudiants sous la chappe du docteur Richard Webber. Dereck et Addison sont rapidement devenus brillants dans leurs domaines respectifs. Ils possédaient un appartement à Manhattan donnant sur Central Park et une maison dans le Hamptons. Cependant, leur succès et le poids de leur travail ont mis en tension leur mariage et ils sont devenus peu à peu étrangers l'un pour l'autre. A cause de cette distance émotionnelle, Addison à fini par tromper Dereck avec Mark.

Apres la découverte de la liaison entre Mark et Addsion, Dereck est parti à Seattle, pour s'éloigner de son épouse. Il accepte une offre d'emploi de son ancien enseignant, Richard Webber, comme chef du service de neuro-chirurgie au Seattle Grace Hospital. Il emménage alors dans une caravane située sur un terrain de quarante ares de surface habitable sur l'Île Bainbridge. Quelques années plus tard, il va tomber amoureux de Meredith et va même se marier avec elle.

Les années ont maintenant passées et Dereck et Meredith vivent heureux. Ils ont même un enfant Edward. Mais va t-il choisir la même voie que ses parents?

Sa personnalité charismatique, son charme et sa beauté sont les principales qualités de Dr Shepherd. Professionnellement, il est considéré comme un chirurgien particulièrement brillant. En effet son service neuro-chirurgical s'éleve à deux millions de dollars de revenus annuels ! Il a effectué des nombreuses procédures compliquées, risquées, y compris une opération d'arrêt, des contournements cérébraux et une chirurgie de séparation de jumeaux unis adultes. Malgré cela il n'oublie pas les valeurs humaines, et notamment celle de la compassion lorsqu'il s'agit de parler à ses patients. Au niveau sentimental, il est hésitant, il ne se presse pas et laisse parfois traîner les choses...

Calliope est une professionnelle de talent. Elle ne cache jamais les sentiments qu'elle peut avoir pour quelqu'un. Depuis qu'elle est avec Arizona elle est devenue quelqu'un de beaucoup plus mature. C'est une jeune femme franche, qui sait ce qu'elle veut. Elle ne lâchera jamais le morceau tant qu'elle n'a pas le dernier mot...

Arizona est gay, elle s’est rapidement rapprochée de Callie, leur premier baiser aura lieu dans les toilettes au Joe's Bar, Elle est la seule personne qui appelle Callie par son vrai prénom, Calliope. Robbins est claire et rationnelle, un chirurgien doué. Son optimisme va dans le respect de l'enfant-patient. Ses rapports débutent forts mal avec Bailey, mais finiront par tisser de forts liens professionnels...

Sidney est la deuxième fille que Calliope et Arizona ont adopté. En effet, suite au divorce de ses parents, la jeune fille s'est vue confiée à un foyer puisque ses parents n'étaient pas capable de s'occuper d'elle. Elle a ensuite été adoptée par Calliope et Arizona. Sidney va donc faire sa rentrée au Lycée de Seattle, ne sachant pas vraiment quelles études elle voudra faire plus tard.

C'est une jeune fille qui respire la joie de vivre. Elle est aussi très franche et n'hésite pas à dire ce qu'elle pense. Elle est aussi très souriante et peut parfois paraître un peu folle. Mais c'est en réalité une jeune fille mature et sérieuse.

Cassandre est le dernier enfant adopté par Calliope et Arizona. Elles l'ont adopté alors qu'il était à l'hôpital, orphelin. En effet, ses parents venaient d'avoir un accident de la route dont il était le seul survivant. Les deux jeunes femmes ont vite sympathisé avec lui, le trouvant adorable. C'est donc après une longue conversation et de longues démarches administratives que Cassandre fit officiellement partie de la famille...

C'est un jeune homme assez timide, toujours traumatisé par l'accident de voiture qu'il a subit. Malgré cela, le jeune homme est très intellignent, très loyal et il ne laissera jamais tomber sa famille...